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Cell：潜在毒性蛋白降解调控新机制

2016-11-072444点击

来源：生物360

机体的蛋白质在失去“使用价值”后，它会被细胞降解为氨基酸，然后再循环生成新的蛋白。

近日，洛克菲勒大学霍华德休斯医学研究所（Howard Hughes Medical Institute, The Rockefeller University）的研究人员揭示了细胞的蛋白质回收站——蛋白酶体（proteasome）处理不必要的和潜在毒性蛋白的一条新途径。这一研究发现对于肌萎缩、神经退行性疾病和癌症等疾病的治疗具有重要的意义。相关论文发表在4月25日的《细胞》（Cell）杂志上。

科学家们一致认为，蛋白酶体持久地处于活跃状态，负责破坏超出寿命期的蛋白质。越来越多的数据表明，蛋白酶体受到动态调控，尤其当细胞面对繁重的蛋白质周转（protein turnover）时会提高它的活性。

这项最新研究证实一种称作TNKS （ADP-ribosyltransferase tankyrase )的酶调控了蛋白酶体的活性。此外，最初由诺华（Novartis）开发出来治疗结肠癌的一种小分子XAV939可以抑制TNKS，阻断蛋白酶体的活性。

研究人员表示，这项研究发现具有巨大的临床意义，因为它赋予了现有的一种小分子化合物新的价值。尤其是，这种TNKS抑制剂或许可在临床上用于治疗多发性骨髓瘤。

此前，洛克菲勒大学的研究人员在上世纪90年代后期最早鉴别出端锚聚合酶（Tankyrase），证实其在端粒延伸中发挥重要的作用。

在一系列的果蝇和人类细胞实验中，这项最新研究发现端锚聚合酶利用了一个称作ADP核糖基化（ADP-ribosylation）的过程来修饰PI31。 PI31是对蛋白酶体活性，以及将蛋白酶体亚单位组装成称作26s的活性复合体起关键调控作用的一个因子。通过促进组装出更多的26S颗粒，压力下的细胞可以提高它们分解和处理不必要蛋白质的能力。

蛋白酶体是当前开发癌症治疗的一个靶点。FDA已经批准了蛋白酶体抑制剂万珂（Velcade）用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤。然而，接受Velcade治疗的患者可能会经受周围神经病变，或是产生耐药。

多发性骨髓瘤细胞需要提高蛋白酶体活性才能生存。来自Cho-Park和Steller的初期数据显示，XAV939能够在不影响细胞内蛋白酶体基础水平的情况下，抑制额外的蛋白酶体组装，从而阻断多发性骨髓瘤的生长。这种选择性靶向意味着对患者的副作用较小。

研究人员表示，诸如XAV939这样的药物，通过与Velcade不同的机制来抑制蛋白酶体，具有重要的临床意义。

这项研究结果也是第一次将蛋白酶体的代谢与调控关联起来。有时候，蛋白酶体消化过多的蛋白，有可能导致肌肉减少。蛋白质降解是正常细胞生物学极其重要的一个过程。新研究发现提供了对于这一过程的基本认识，并揭示了在肌萎缩和神经退变等疾病中的一个重要因子。有趣的是，这些研究发现还启发了正在进行中的癌症治疗研究，举例说明了基础研究对于药物开发的影响。

原文检索：

Park F. Cho-Park,Hermann Steller. Proteasome Regulation by ADP-Ribosylation. Cell, 25 April 2013; DOI: 10.1016/j.cell.2013.03.040

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