供稿机构：汉氏联合高等研究院南开大学博士后工作站
　　作者：杨思俊博士

　　众所周知，糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，后期会产生严重的并发症，对肾脏、心脏等器官造成损伤。
　　
　　过往口服降糖药物并不能根本上解决胰岛细胞受损导致的胰岛素分泌不足的问题，只能缓解症状。如果有一种细胞能够修复或者替代受损的胰岛β细胞，甚至通过组织工程制造出类似于胰岛的器官，未来将有可能治愈糖尿病。

　　通常，在人类多能干细胞诱导分化为分泌胰岛素的功能性细胞分为三个阶段：
　　
　　终末内胚层（Definitive Endoderm）
　　胰腺祖细胞（Pancreatic Progenitor Cells）
　　胰岛分泌细胞（Insulin-Producing Cells）
　　
　　近期文献报道，研究人员尝试通过小分子诱导多能干细胞分化为分泌胰岛素的功能性细胞，在分化的第一阶段，研究人员找到了一种抑制剂CHIR99021（CH），高剂量的CH处理导致中胚层细胞具有低SOX17表达朝心肌细胞分化，而较低剂量的CH可以诱导产生SOX17高表达的内胚层群体。
　　
　　随后，该团队发现BMP信号抑制剂可以增强CH的诱导分化能力，两种抑制剂组合成了新的GiWi方案，而随后两个阶段采用了成熟的分化方案。该研究最大的亮点在于，建立了一个无生长因子的化学小分子诱导方案，这将大大的降低胰岛分泌细胞的生产成本，并且在细胞的生产过程中实现可调节，易操作[1]。

　　近期的另一项研究中，研究人员同样采用了化学药物组合的方式诱导多能干细胞成为更特化的胰岛分泌细胞，降低了细胞终产物的异质性，并且胰岛分泌细胞在终产物中的比例高达80%。该研究还应用了细胞的3D培养方式，细胞之间相互作用的微环境，可以模拟人类细胞发育过程中一样。研究人员将这些细胞团移植到糖尿病小鼠模型中，两周后，这些小鼠的血糖水平降低到正常范围[2]。

　　另外，人们对于利用干细胞治疗糖尿病的探索远不止诱导分化功能性胰岛细胞这么简单，研究人员已经开始探索器官的再造，至少是类似的有某些特殊功能的器官。
　　
　　比如，今年早些时候的一篇文章报道了研究人员利用微流控双水相体系成功制备出具有形态独特和参数可调的新型球节状水凝胶纤维载体。
　　
　　该体系通过特定的泵阀设计和两种不相溶液体 （葡聚糖和聚乙二醇）形成稳定的水界面，成功使双水相液滴等距离分布在海藻酸钙纤维内，得到新型三维球节状水凝胶纤维载体。通过调节内层流体 （葡聚糖）、中层流体 （聚乙二醇和藻酸钠）和外层流体 （聚乙二醇和氯化钙），这三相液体的流速和泵阀开关，可灵活控制水凝胶载体的大小和液滴间隔等结构，具有精确可控、载体大小一致、生物相容性好和稳定性高等多种优势。

　　将诱导的人多能干细胞分化得到的胰腺内分泌祖细胞封装在该载体中，可实现胰岛类器官的原位形成。获得的胰岛类器官表现出较高的细胞活性并且具有葡萄糖刺激的胰岛素分泌能力。该研究为制备多功能水凝胶纤维载体提供了新途径，为胰岛类器官的培养提供了新型三维支架结构[3-5]。

　　实际上，在实验室中从多能干细胞诱导胰岛分泌细胞并不是什么新鲜事，但是成本的控制，细胞纯度，安全性等等问题才是科研转化过程中遇到的问题。目前，多项基于干细胞的临床实验也已经开展，有文献总结了所有的临床研究，如下图所示。相信将来，人们应对糖尿病不仅仅是可控而是治愈。

　　参考文献
　　1. Jiang, Yuqian, et al. "Generation of pancreatic progenitors from human pluripotent stem cells by small molecules." Stem cell reports 16.9 (2021): 2395-2409.　
　　2. Liu, Haisong, et al. "Chemical combinations potentiate human pluripotent stem cell-derived 3D pancreatic progenitor clusters toward functional β cells." Nature communications 12.1 (2021): 1-10.　
　　3. Wang, Hui, et al. "One-Step Generation of Aqueous-Droplet-Filled Hydrogel Fibers as Organoid Carriers Using an All-in-Water Microfluidic System." ACS Applied Materials & Interfaces 13.2 (2021): 3199-3208.
　　4. De Klerk, Eleonora, and Matthias Hebrok. "Stem cell-based clinical trials for diabetes mellitus." Frontiers in Endocrinology 12 (2021).　
　　5.吴倩1,2, 张梅1. 胰岛类器官研究进展[J]. 中华细胞与干细胞杂志(电子版), 2021, 第11卷(2):120-124.　
　　资料收集及翻译审校： 西北农林科技大学生物国际班－赵一笑