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邓宏魁等人仅利用化合物成功构建iPS细胞

2016-11-072951点击

发表于《科学》（Science）杂志上的一篇新研究论文中，北京大学的研究人员报道称开发了一种新方法，无需加入有可能增加危险突变或癌症风险的基因，就可以将成体组织细胞重编程为像胚胎干细胞一样的万能细胞，他们将之命名为 CiPS 细胞。

自2006年首次报道创造出诱导多能干细胞( iPS )以来, 研究人员一直在致力于实现这一目标。以往，他们曾设法利用小分子化合物来减少所需的基因数量，但总是无法避开一个基因： Oct4 。

据《自然》网站报道，北京大学干细胞生物学家邓宏魁（Hongkui Deng）和他的研究团队，为了寻找 Oct4 基因的化学替代物对1万个小分子进行了筛查。鉴于其他的研究小组都是寻找可直接替代 Oct4 的化合物，邓宏魁研究小组采用了一种间接的方法：在除 Oct4 其他常见基因都存在的条件下，寻找可以重编程细胞的小分子化合物。

随后进入到了最困难的部分。邓宏魁说，当研究小组将 Oct4 替代物与另外 3 个基因的替代物组合时，成体细胞并没有变为多能细胞，也没有转变为任何的细胞类型。

调整方案

研究人员花了一年多的时间来调整化合物组合, 直到他们最终发现一个组合可以生成重编程早期的一些细胞。但这些细胞仍然缺乏多能性标志基因。通过添加 DZNep ，一种已知可促成晚期重编程阶段的化合物，他们最终得到了完全重编程的细胞，但数量非常的少。随后，研究人员又找到了另一个化合物将效率提高了 40 倍。最终，利用 7 个化合物组合的混合物，研究小组让 0.2% 的细胞发生了转化——与采用标准 iPS 技术的结果相当。

通过将这些细胞导入到发育小鼠胚胎中,该研究小组证实它们具有多能性。在动物体内，CiPS 细胞生成了所有重要的细胞类型，包括肝脏、心脏、脑、皮肤和肌肉。

“一直以来人们总想知道，小分子是否能够替代所有的因子。这篇论文证实它们确实可以。研究CiPS细胞能够让我们深入地了解重编程机制,”Whitehead生物医学研究所细胞生物学家Jaenisch说。Jaenisch是第一批构建出 iPS 细胞的科研人员之一。

青蛙的秘密

这一研究成果还可以帮助再生生物学家解答：两栖动物如何生长出新的肢体这一问题。邓宏魁研究小组发现，一个多能性指示基因 Sall4 表达于CiPS细胞重编程过程中的极早期，在 iPS 细胞重编程过程中则非如此。相同的Sall4也参与了青蛙再生失去肢体的过程：在再生之前，肢体细胞会发生去分化（de-differentiate），这一过程与重编程类似， Sall4 在这一过程的早期活化。

印第安纳大学 Anton Neff 说：“这一研究发现为破译导致 Sall4 表达的信号通路，提供了一个重要框架。”

Gladstone研究所重编程研究员丁胜 (Sheng Ding) 说，该研究标志着这一领域“重大的进展”。但他也指出在这一化合物重编程方案广泛应用之前, 研究小组还需证实它能够对人类细胞起作用。包括利用 RNA等在内其他的策略也可以实现重编程，且相比最初的 iPS 生成技术扰乱基因的风险较小，并已被应用于人类。事实上，科学家们正在计划对通过这样的方法衍生出的 iPS 细胞开展临床试验。

邓宏魁利用他的方法已在人类细胞中取得了一些进展，但还需要对其进行调整。“也许还需要一些其他的小分子，”他说。

如果证实这一技术在人类中安全且有效, 它有可能能够应用于临床。它没有引起突变的风险，化合物自身似乎是安全的：其中有4个化合物已用于临床。小分子可以很容易地穿过细胞膜，因此在启动重编程后可以将它们清除。

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